人體內(nèi)有大量的細(xì)菌和其他微生物，它們統(tǒng)稱為微生物群或微生物群，它們對(duì)我們的健康有重要的功能，包括我們的消化系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。最近的創(chuàng)新帶來(lái)了更好的測(cè)序技術(shù)和生物信息學(xué)，導(dǎo)致人類(lèi)微生物組研究尤其是腸道研究的顯著增加。

然而，只有少數(shù)微生物被確定直接啟動(dòng)腫瘤發(fā)生或扭曲免疫系統(tǒng)以產(chǎn)生腫瘤許可環(huán)境。在過(guò)去的二十年中，對(duì)人類(lèi)微生物群及其在個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的功能的研究揭示了以微生物群為重點(diǎn)的健康和疾病策略。

圖1:胃腸道器官細(xì)菌相關(guān)腫瘤發(fā)生機(jī)制。a|幽門(mén)螺桿菌通過(guò)HopQ與胃上皮細(xì)胞結(jié)合，并參與特異性細(xì)胞癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子(CEACAM1, CEACAM3, CEACAM5, CEACAM6)。其毒力因子細(xì)胞毒素相關(guān)基因A (CagA)由cag- IV型分泌系統(tǒng)(cag-T4SS)產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)Wnt -β-catenin通路，調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡。在轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核后，β-catenin被T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子家族(TCF/LEF)轉(zhuǎn)錄因子募集，調(diào)控大量靶基因的表達(dá). b|Enterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF)及其相關(guān)的金屬蛋白酶毒素Bacteroides fragilis毒素(BFT)破壞腸細(xì)胞緊密連接并導(dǎo)致E-cadherin的分裂，觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)誘導(dǎo)MYC表達(dá)和細(xì)胞持續(xù)增殖。ETBF脂多糖(LPS)還通過(guò)toll樣受體4 (TLR4)信號(hào)傳導(dǎo)和JmjC結(jié)構(gòu)域組蛋白去甲基化酶2B (JMJD2B)的表達(dá)增加編碼一些干性轉(zhuǎn)錄因子的基因的表達(dá)，如性別決定區(qū)Y-Box 2 (SOX2)和Nanog同源盒(Nanog)。c|艱難梭菌毒力因子TcdB激活Wnt - β連環(huán)蛋白信號(hào)。其機(jī)制尚不是全部清楚(虛線箭頭)。通過(guò)其糖基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域，TcdB還通過(guò)NADPH氧化酶(NOX)復(fù)合物的組裝和激活誘導(dǎo)壞死，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生高水平的活性氧(ROS)。d| pks+大腸桿菌產(chǎn)生基因毒素大腸桿菌蛋白，其誘導(dǎo)鏈間交聯(lián)和雙鏈DNA斷裂，從而產(chǎn)生特異性和其自己的突變特征.

圖2 |胰腺和肺部細(xì)菌相關(guān)的腫瘤發(fā)生。雖然以前被認(rèn)為是無(wú)菌的，但最近的研究支持了微生物群在胰腺癌和肺癌中的作用。a|在胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)中，與健康個(gè)體相比，腫瘤的發(fā)展與口腔生態(tài)失調(diào)有關(guān)，牙齦卟啉單胞菌的豐度增加，而鏈球菌的豐度減少。短期生存患者胰腺腫瘤微生物組的組成(富含梭狀芽孢桿菌和擬桿菌)與腫瘤內(nèi)髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞;CD4+ FOXP3+ T細(xì)胞)，以及細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞的減少。b|在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中，肺炎衣原體及其屬(普雷沃氏菌、鏈球菌和細(xì)絡(luò)菌)等特定菌種的富集可導(dǎo)致磷酸肌肽3激酶(PI3K) -磷酸肌肽依賴蛋白激酶1 (PDPK1;也稱為PDK1) -AKT信號(hào)。肺微生物群配體可以提高骨髓細(xì)胞的白細(xì)胞介素-1β (IL-1β)和IL-23水平，激活和擴(kuò)增肺常駐T輔助17細(xì)胞(TH17細(xì)胞)和γδ T細(xì)胞，從而驅(qū)動(dòng)炎癥并進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

圖3 |乳腺癌和前列腺癌的微生物群腫瘤相關(guān)特征。性激素(雄激素、雌激素和孕激素)是膽固醇的衍生物，由生殖腺和腎上腺皮質(zhì)通過(guò)一系列酶促反應(yīng)合成。性激素的代謝會(huì)受到腸道菌群的影響。a|在乳腺癌臨床前模型中，核梭桿菌可以定植腫瘤，增強(qiáng)腫瘤發(fā)生并減少T細(xì)胞浸潤(rùn)。短鏈脂肪酸(SCFAs)和石膽酸(LCA)是微生物來(lái)源的腸道代謝物，在組織樣本中下調(diào)。baiH是一種細(xì)菌基因，它編碼從原膽汁酸如鵝去氧膽酸(CA)中產(chǎn)生LCA的關(guān)鍵酶。LCA通過(guò)TGR5誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞氧化磷酸化(OXPHOS)，抑制上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞(EMT)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。b|在前列腺癌中，臨床前模型和接受雄激素剝奪治療(ADT)后復(fù)發(fā)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中都富含Ruminococcus spp。Ruminococcus spp 從孕烯醇酮合成脫氫表雄酮(DHEA)，導(dǎo)致血液中睪酮水平升高。在前列腺癌小鼠模型中，給予瘤狀球菌可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。不同的腸道微生物群成員，如嗜粘液Akkermansia muciniphila，在前列腺癌患者中豐度較低，但在ADT上富集，并可能通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤來(lái)促進(jìn)ADT的抗腫瘤作用。

微生物群在腫瘤發(fā)生中的作用在過(guò)去二十年中引起了相當(dāng)大的關(guān)注，但該領(lǐng)域仍然充滿了相關(guān)的觀察和關(guān)聯(lián)，其數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)該領(lǐng)域的機(jī)制研究。臨床前模型更忠實(shí)地概括了人類(lèi)癌癥遺傳學(xué)和人類(lèi)微生物組，現(xiàn)在有了人源化非生物小鼠模型的進(jìn)展。然而，在這些研究中，人類(lèi)飲食和環(huán)境暴露仍然是未被充分探索的變量。不僅研究模型面臨挑戰(zhàn)，而且微生物組研究患者材料的收集也面臨挑戰(zhàn)，特別是對(duì)于微生物量低的腫瘤。收集外科腫瘤標(biāo)本并保存它們所需的時(shí)間可能導(dǎo)致特定細(xì)菌的損失，例如專性厭氧菌在氧氣存在下死亡。此外，當(dāng)組織被冷凍或包埋在石蠟中時(shí)，它可能會(huì)被環(huán)境、非腫瘤特異性微生物污染。這一點(diǎn)，以及錯(cuò)誤識(shí)別微生物讀數(shù)和夸大微生物讀數(shù)，都是微生物組科學(xué)家面臨的重大問(wèn)題。開(kāi)發(fā)方法來(lái)解決這些問(wèn)題，從樣品中分類(lèi)真實(shí)與虛假的微生物信號(hào)仍然是該領(lǐng)域的一個(gè)挑戰(zhàn)。

然而，該領(lǐng)域仍有許多有待發(fā)現(xiàn)的地方。隨著微生物實(shí)體和微生物衍生小分子檢測(cè)方法的改進(jìn)，微生物組科學(xué)在癌癥的預(yù)防、檢測(cè)、診斷和治療方面具有巨大的潛力。