科學家們已經(jīng)揭開了一種蛋白質(zhì)的逐步激活過程,這種蛋白質(zhì)在生命的所有領域都有著深刻的進化歷史,為利用其功能作為生物技術工具打開了大門。
這種蛋白質(zhì)屬于Argonaute蛋白的“超家族",之前的研究表明,它與基因沉默有關,這是一個被稱為RNA干擾的基本過程。
這些蛋白質(zhì)在真核生物中有很好的特征——植物、真菌、動物、人類和其他具有明確細胞核的細胞的生命形式。在沒有細胞核的原核生物中,有兩種類型的Argonaute蛋白,長Argonautes和短Argonautes。在結(jié)構(gòu)和功能上與真核生物中的近親相似。相比之下,矮小的阿爾戈英雄與其他研究得很好的阿爾戈英雄采用了不同的結(jié)構(gòu),發(fā)揮了不同的功能。
這是第一次詳細研究短Argonaute的結(jié)構(gòu)和機制,可能為未來治療目的的應用繪制藍圖的開端。
俄亥俄州立大學醫(yī)學院生物化學和藥理學助理教授、資深作者傅天敏說:“這些原核蛋白的短版本占所有阿爾貢蛋白的58%,現(xiàn)在正成為該領域的一個熱點。"“我們已經(jīng)確定的能力之一是這種蛋白質(zhì)在細菌觸發(fā)自身死亡的方式中所起的精確作用,以避免因質(zhì)粒入侵而在其生命周期中失去力量。了解這些類型的機制是將高效的自然功能用于診斷和治療的第一步。"
這項研究今天(2023年7月26日)發(fā)表在《自然》雜志上。
在這項工作中,研究小組專注于一種名為SPARTA的蛋白質(zhì),這是一種短原核Argonaute(也稱為Ago),特別是建立在其他研究的基礎上,這些研究表明,這種蛋白質(zhì)能夠使多吸管Maribacter polysiphoniae細菌在檢測到質(zhì)粒入侵時(當外部DNA片段試圖插入自己以改變細菌特性時)編程死亡。
以前,真核生物中的蛋白質(zhì)在整個激活過程中都保持簡單分子的狀態(tài),只能與其他簡單分子結(jié)合。它們也被確定為RNA干擾的參與者,RNA干擾是一種抑制可能對細胞生存構(gòu)成威脅的特定基因表達的進化策略。
另一方面,SPARTA缺乏促進RNA干擾所需的某些結(jié)構(gòu)。雖然它開始是一個簡單的分子,就像長原核生物和真核生物一樣,激活的相似性就到此為止了。
利用低溫電子顯微鏡,研究人員確定了SPARTA的下一步:在與RNA或DNA結(jié)合后,它經(jīng)歷了許多變化,最終組裝成一個更大的多單元分子復合物。
對該復合物的功能分析顯示,蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化必須達到這一點,然后才能產(chǎn)生化學反應,使受到威脅的細菌能夠編程自己的細胞死亡——科學家們希望通過操縱這一誘人的功能來保護人類健康。
研究人員還引入了突變,以證實該過程的每一步都對維持SPARTA的功能至關重要。
所有這些都表明,寡聚化——將簡單分子有條不紊地轉(zhuǎn)化為分子復合物——是激活短原核Argonaute蛋白的重要組成部分。雖然蛋白質(zhì)的寡聚化并不罕見,但了解其在蛋白質(zhì)活化中的作用是理解蛋白質(zhì)如何與其他蛋白質(zhì)相互作用并確定其功能目的的關鍵。
“當我們談論一種在所有生物體中到處表達的蛋白質(zhì)時,我們知道這種蛋白質(zhì)本質(zhì)上是重要的,即使我們還不知道它的所有特定功能,"傅實驗室的博士后學者、第一作者沈章飛說?!艾F(xiàn)在我們不僅知道它是寡聚化的,還知道它是如何寡聚化的,并捕獲了它在寡聚化過程中的中間狀態(tài),我們在開發(fā)這種蛋白質(zhì)作為工具方面取得了很好的進展。"
Fu的實驗室設想的可能性包括設計短的原核生物Agos,幫助細胞檢測威脅,或者觸發(fā)威脅健康細胞的分子,導致它們自己死亡。
這項工作得到了國家普通醫(yī)學科學研究所的支持。
其他共同作者包括俄亥俄州立大學的楊曉遠和中西Kotaro,加州理工學院的夏士宇,凱斯西儲大學的黃偉和Derek Taylor。
文獻參考:
Zhangfei Shen, Xiao-Yuan Yang, Shiyu Xia, Wei Huang, Derek J. Taylor, Kotaro Nakanishi, Tian-Min Fu. Oligomerization-mediated activation of a short prokaryotic Argonaute. Nature, 2023; DOI: 10.1038/s41586-023-06456-z